适应症：转移性乳腺癌： 本品适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。 乳腺癌辅助治疗： 本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2过度表达乳腺癌的辅助治疗。 转移性胃癌： 本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。 曲妥珠单抗只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者，HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。

剂型/给药途径：

药物类型： 靶向治疗药物

上市地区：

不良反应：

中国是否获批： 是

适应症： 乳腺癌,HER2阳性,激素受体阳性,三阴性,诊断未明

用法用量：

请按‘输液准备’的要求对复溶后药品进行充分稀释后使用。

请勿静推或静脉快速注射。

在本品治疗前，应进行HER2检测。

本品应通过静脉输注给药。

转移性乳腺癌

初始负荷剂量：建议本品的初始负荷量为4mg/kg。静脉输注90分钟以上。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症状 （见不良反应） 。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。

维持剂量：建议本品每周用量为2mg/kg。如果患者在首次输注时耐受性良好，则后输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病进展。

乳腺癌辅助治疗

在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为：8mg/kg初始负荷量后接着每3周6mg/kg维持量，静脉滴注约90分钟。共使用17剂 （疗程52周） 。

转移性胃癌

建议采用每三周一次的给药方案，初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每三周给药一次。首次输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病进展。

疗程

临床试验中，转移性乳腺癌或转移性胃癌患者使用曲妥珠单抗治疗至疾病进展，乳腺癌早期患者使用曲妥珠单抗作为辅助治疗持续时间为1年（52周）或至疾病复发（视何者为先）。

剂量调整

输注反应

对发生轻至中度输注反应患者应降低输注速率

对呼吸困难或临床明显低血压患者应中断输注

对发生严重和危及生命的输注反应患者：强烈建议永久停止曲妥珠单抗的输注

心脏毒性

曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数（LVEF） 的检测，治疗期间也须经常密切监测LVEF。出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF

LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%。

LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%。

4-8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%，可恢复使用曲妥珠单抗。

LVEF持续下降 （＞8周） ，或者3次以上因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。

减量

临床试验中未减量使用过曲妥珠单抗。在可逆的化疗导致的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用本品，是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导，在此期间应密切监测患者是否出现中性粒细胞减少并发症。

漏用

如果患者漏用曲妥珠单抗未超过一周，应尽快对其给予常规维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：2mg/kg；每三周一次的给药方案：6mg/kg），不需等待至下一治疗周期。此后应按照原给药方案给予维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：2mg/kg；每三周一次的给药方案：6mg/kg）。

如果患者漏用曲妥珠单抗已超过一周，应重新给予初始负荷剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：4mg/kg；每三周一次的给药方案：8mg/kg），输注时间约为90分钟。此后应按照原给药方案给予维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：2mg/kg；每三周一次的给药方案：6mg/kg）。

输液准备

溶液配制

应采用正确的无菌操作。每瓶注射用曲妥珠单抗应由同时配送的稀释液稀释，配好的溶液可多次使用，曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml，pH值约6.0。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。溶液注射前应目测有无颗粒产生和变色点。配制好的溶液超过28天应丢弃。

注射用水 （未提供） 也可以用于单剂量输液准备。其它液体不能用于配制溶液。应避免使用配送的稀释液之外的溶剂，除非有禁忌症。对苯甲醇过敏的患者，曲妥珠单抗必须使用无菌注射用水配制。

根据曲妥珠单抗初次负荷量4mg/kg或之后每1周2mg/kg维持量计算所需溶液的体积：

所需溶液的体积=体重（Kg）×剂量（4mg/Kg负荷量或2mg/Kg维持量）/21（mg/ml，配置好溶液的浓度）

根据曲妥珠单抗初次负荷量8mg/kg或之后的每3周6mg/kg计算所需溶液的体积：

所需溶液的体积=体重（Kg）×剂量（8mg/Kg负荷量或6mg/Kg维持量）/21（mg/ml，配置好溶液的浓度）

所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250ml O.9%氯化钠输液袋中，不可使用5%的葡萄糖液（见配伍禁忌） 。输液袋轻轻翻转混匀，防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦输注液配好即应马上使用。如果在无菌条件下稀释的，可在2-8℃冰箱中保存24小时。

配伍禁忌

使用聚氯乙烯、聚乙烯或者聚丙烯袋未观察到本品失效。

不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。

本品不可与其它药混合或稀释。

未使用的药品/过期药品的处理

应最大程度地减少药品在环境中的释放。不可将药物丢弃于废水或生活垃圾中。如当地具备药物回收系统，应使用该系统对未使用的药品或过期药品进行回收。

注意事项：

心功能不全

一般考虑要点

曲妥珠单抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血压、有症状的心力衰竭、心肌病、和心源性死亡，也可引起有症状的左心室射血分数（LVEF）降低。曲妥珠单抗治疗患者充血性心力衰竭（CHF）（纽约心脏病协会[NYHA]Ⅱ-Ⅳ级）或无症状心功能不全的风险可能增加。

这些事件可见于接受曲妥珠单抗单药或葸环类（多柔比星或表柔比星）化疗序贯曲妥珠单抗联合紫杉类治疗的患者。程度中至重度并与死亡相关。另外，心脏风险增加的患者慎用本品（例如高血压、冠状动脉疾病、CHF、舒张功能不全、老年人）。

曲妥珠单抗半衰期约28-38天，因此停药27周后，血液循环中仍可能有曲妥珠单抗残留。停用曲妥珠单抗后，接受葸环类抗生素治疗患者的心功能不全风险仍然可能增加。

医师应尽可能避免在停用曲妥珠单抗后27周内给予葸环类抗生素类药物治疗。若需要使用葸环类抗生素治疗，则应密切监测患者的心脏功能。

给予首剂曲妥珠单抗之前，特别是先前暴露过葸环类抗生素的患者，均应进行基线心脏评估，包括病史、体格检查、心电图（ECG）以及通过超声心动图和/或MUGA（放射性心血管造影）扫描。监测可帮助识别出现心功能不全的患者，包括CHF 体征和症状。基线时进行心脏评估，治疗期间每3个月重复一次，中止治疗后每6个月重复一次，直至停止曲妥珠单抗给药治疗后24个月。

若LVEF值相对基线下降10个百分点，或下降至50%以下，则应暂停使用曲妥珠单抗，并在约3周内重复评估LVEF。若LVEF无改善，或进一步下降，则强烈建议终止曲妥珠单抗用药，除非认为患者的获益大于风险。对于发生无症状心功能不全的患者，应频繁监测（如每6-8周一次）。若患者的左心室功能持续减退，但仍保持无症状，在观察不到曲妥珠单抗临床获益时，医师应考虑中断治疗。

若在曲妥珠单抗治疗期间发生有症状的心力衰竭，则患者应按此类疾病的标准治疗方案进行治疗。对于有临床意义的心力衰竭患者，强烈建议停止曲妥珠单抗用药，除非患者个体获益大于风险。

对于已出现心脏毒性的患者继续或重新开始使用曲妥珠单抗的安全性，目前尚无前瞻性研究。在关键性试验中，大多数发生心力衰竭或无症状的心功能不全的患者给予标准治疗后症状得到了改善。这些标准治疗包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACE）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和β阻滞剂。大多数有心脏症状的曲妥珠单抗临床获益的患者，在继续接受曲妥珠单抗治疗过程中，未出现其它临床心脏事件。

转移性乳腺癌（MBC）

在转移性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗和葸环类抗生素不能合并使用。

早期乳腺癌（EBC）

对于EBC患者，基线时进行心脏评估，治疗期间每3个月重复一次，终止治疗后每6个月重复一次，直至停止曲妥珠单抗给药治疗后24个月。接受含葸环类抗生素化疗的患者建议进一步监测，并且应每年一次，直至停止曲妥珠单抗给药治疗后5年，或者在LVEF持续下降情况下监测时间更长。

曲妥珠单抗乳腺癌辅助治疗临床试验排除有心肌梗死（MI）史、需药物治疗的心绞痛、CHF（NYHA Ⅱ-Ⅳ）或病史、其他心肌病、需药物治疗的心律失常、具有临床意义的心脏瓣膜疾病或病史、高血压控制不佳（标准药物控制好的高血压可接受曲妥珠单抗治疗）和心包积液影响血液动力学的患者。

辅助治疗

辅助治疗中，曲妥珠单抗和葸环类抗生素不能合并用药。

EBC患者中，与联合多西他赛和卡铂等非葸环类药物治疗相比，含葸环类药物化疗后接受曲妥珠单抗治疗患者，有症状和无症状心脏事件发生率增加。曲妥珠单抗与紫杉烷类合并用药治疗中有症状和无症状心脏事件发生率比紫衫烷序贯曲妥珠单抗治疗更明显。无论采用何种方案，大部分有症状心脏不良事件均发生在治疗的前18个月内。

4项大型辅助治疗研究显示，心脏事件风险因素包括老年（＞50岁）、LVEF基线水平低和LVEF水平下降（＜55%）、紫杉醇、曲妥珠单抗治疗前或治疗后LVEF水平低和既往用过或正在使用抗高血压药物治疗。完成辅助化疗后接受曲妥珠单抗治疗患者中，心功能不全风险与曲妥珠单抗开始治疗前给予的葸环类抗生素治疗蓄积剂量较高和体重指数（BMI）高有关。新辅助治疗在新辅助治疗的EBC患者中，应慎用曲妥珠单抗与葸环类抗生素合并治疗，并且仅用于初次接受化疗的患者。低剂量蒽环类抗生素治疗方案的最大蓄积剂量不超过180mg/m2（多柔比星）或360mg/m2（表柔比星）。

如果接受新辅助治疗的患者接受低剂量葸环类抗生素与曲妥珠单抗合并用药治疗，则术后不得再接受细胞毒性化疗。

65岁以上患者中新辅助治疗的临床经验有限。

心功能监测

给予首剂曲妥珠单抗之前，应充分评估患者心功能，包括病史、体格检查、并通过超声心动图或MUGA（放射性心血管造影）扫描检查测定LVEF值。在临床试验中，按下述时间安排进行心功能监测：

开始曲妥珠单抗治疗前测量LVEF基线值。

曲妥珠单抗治疗期间每3个月进行一次LVEF测量，且在治疗结束时进行一次。

曲妥珠单抗治疗结束后至少两年内每6个月进行一次LVEF测量。

曲妥珠单抗因严重左心室功能不全停药后，每4周进行一次LVEF测量[见用法用量]。

在NSABP B31中，16%（136/844）的患者由于心功能不全或严重的LVEF（左室射血分数）下降的临床证据而中断曲妥珠单抗治疗。

在B016348试验中，有2.6%（44/1678例）的患者因心脏毒性停止使用曲妥珠单抗。在B016348试验中排除了下述早期乳腺癌患者，因此没有关于这部分患者的风险效益评估数据，所以不推荐这些患者使用曲妥珠单抗治疗：

充血性心力衰竭病史。

高危未控制的心律失常。

需要药物治疗的心绞痛。

有临床意义的瓣膜疾病。

心电图显示透壁心肌梗死。

控制不佳的高血压。

在32位接受辅助化疗出现充血性心力衰竭（CHF）的患者中（NSABP B31、NCCTGN9831），1位患者死于心肌病，所有其他患者在后来的随访中接受了心脏药物治疗。生存病人继续药物治疗，约半数在末次随访时LVEF恢复正常（定义为≥50%）。曲妥珠单抗诱导的左室功能不全的患者继续或恢复曲妥珠单抗治疗的安全性还未被研究。

表8 乳腺癌的曲妥珠单抗辅助治疗试验中充血性心力衰竭的发生率

表9 转移性乳腺癌试验中心功能不全*发生率

输注相关反应（IRR）

使用曲妥珠单抗注射液时常见IRR。可采取预治疗降低发生IRR的风险。

输注反应包括一系列症状，表现为发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛（某些病例在肿瘤部位）、头疼、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和衰弱（见不良反应）。

在上市后报道中，有严重的和致死的输注反应报道。严重的反应包括呼吸困难、哮鸣、支气管痉挛、过敏反应、血管性水肿、缺氧、心动过速、氧饱和度下降、呼吸窘迫和严重的低血压，通常发生在刚开始输注过程中或之后。但是，发作和临床过程变化很大，包括渐进性恶化、最初改善而后恶化、或延迟的输注后事件并且临床迅速恶化。死亡病例发生在严重的输注反应后几小时甚至几天内。应观测患者IRR情况。中断静脉滴注有助于控制此类症状，症状减轻后，可恢复滴注给药。镇痛药或解热镇痛药可治疗以上症状，如哌替啶或乙酰氨基酚、或抗组胺药（如苯海拉明）。严重反应经吸氧、β-受体兴奋剂、皮质激素支持治疗可成功治疗。这些反应甚至可能导致少数患者死亡。

由于晚期恶性肿瘤并发症或合并症导致发生休息时呼吸困难的患者，可能会增加致命性输注反应的风险。因此，对这些病人的治疗应非常谨慎，并考虑每位病人的风险/获益比。

所有发生呼吸困难或临床严重低血压的患者，曲妥珠单抗输注应该中断，同时给予药物治疗。药物包括肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气。应该评估和谨慎地监测患者直到症状和体征完全缓解。所有发生严重输注反应的患者应考虑永久停药。

目前没有关于鉴别在经历了严重的输注反应后还可以再次安全地接受曲妥珠单抗治疗的患者的最合适方法的资料。在再次接受曲妥珠单抗治疗之前，经历了严重输注反应的患者预防性应用抗组胺药和/或糖皮质激素，一些患者能耐受再次曲妥珠单抗治疗，而另一些患者尽管应用了预防性用药但还是发生了严重的反应。

苯甲醇

用作440mg规格中无菌注射用水防腐剂的苯甲醇引起了新生儿和3岁以下儿童的毒性反应。已知对苯甲醇过敏的患者在给于曲妥珠单抗时应使用注射用水复溶，每瓶曲妥珠单抗只给药1次。弃去未使用部分。

胚胎毒性

孕期妇女使用曲妥珠单抗会对胎儿造成伤害。上市后报道中，孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡，应告知患者孕期使用曲妥珠单抗可能会对胎儿造成伤害，并对育龄患者提供避孕咨询服务（见孕妇及哺乳期妇女用药）。

肺部反应

在上市后曲妥珠单抗的临床应用中有报道严重肺部反应事件，这些事件偶尔会导致死亡，可以是IRR的部分表现或延迟表现。此外，已报道病例有间质性肺疾病（包括肺浸润）、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急性肺水肿和呼吸功能不全。

导致间质性肺病的风险因素包括之前或合并使用已知可引起间质性肺病的其他抗肿瘤治疗，如紫杉烷类、吉西他滨、长春瑞滨和放疗。因晚期恶性肿瘤并发症和合并疾病而发生静止时呼吸困难的患者可能发生肺部反应的风险更高。因此，这些患者不应接受曲妥珠单抗治疗。

化疗诱导的中性粒细胞减少症加重

在曲妥珠单抗联合化疗治疗转移性乳腺癌的随机、对照临床试验中，联合骨髓抑制化疗药物治疗组中NCI CTC 3~4级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率比单纯化疗组高。因败血症死亡的发生率并没有显著提高（见[不良反应]）。

HER2检测

检测HER2蛋白过度表达是筛选适合接受曲妥珠单抗治疗的患者所必须的，因为只有HER2过度表达的患者被证明能从治疗中受益的。HER2过度表达和HER2基因扩增的检测应该由被认证精通此项特殊技术的实验室完成。不正确的操作，包括使用未达最佳固定标准的组织、没有应用特定试剂、背离特定技术指南和没有包括合适的实验对照，可能会导致不可靠的结果。

一些已获批准的商业检测有助于接受曲妥珠单抗治疗患者的选择。这些方法包括HercepTestTM、和口CONFIRMTM anti-HER-2/neu （4B5） Primary Antibody（HER-2/NEU抗体）（IHC检测）；HER2 FISH pharmDxTM、INFORM HER2 DNA Probe （HER2 DNA探针）、Rabbit anti-DNP Antibody（DNP抗体试剂）和INFORM Chromosome 17 Probe（17号染色体探针）以及DDISH HER2 Probe（DDISH HER2探针） （FISH检测）。

使用者应查询这些检测试剂盒包装中的说明书，以了解每项检测的验证结果和操作方法。

检验精确性（特别是IHC方法）的限制、检测结果和曲妥珠单抗靶点过度表达的直接关系（FISH方法）的限制，使得仅依赖一个方法排除曲妥珠单抗治疗的潜在受益不可取。FISH阴性结果不能排除HER2过度表达和从曲妥珠单抗治疗中潜在受益的可能。转移性乳腺癌（H0648g）治疗中IHC和FISH检测与治疗结果的关系见表13。乳腺癌辅助治疗（NCCTG N9831和B016348）中IHC和FISH检测与治疗结果的关系见表10。

评估胃癌中HER2过度表达和HER2基因扩增应使用被批准的检测方法，这一点对胃癌尤为重要，这是由于胃和乳腺的组织病理学差异，包括不完全膜染色和胃癌中HER2基因更多异质表达。B018255试验中阐述了基因扩增和蛋白质过度表达的相关性不如在乳腺癌中那样好。基于HER2基因扩增（B018255试验）和蛋白质过度表达（IHC）检测结果的胃癌治疗效果见表16。

乳腺癌HER2过度表达或HER2基因扩增的检测

曲妥珠单抗仅可以在使用准确和有效检测方法确定HER2过度表达或HER2基因扩增的患者中使用。HER2过度表达采用基于免疫组织化学（IHC）的固定肿瘤组织块评价法。HER2基因扩增采用固定肿瘤组织块的荧光原位杂交法（FISH）或显色原位杂交法（CISH）。如果患者的HER2过度表达强度分数达3+（IHC）或FISH或CISH结果阳性，则符合曲妥珠单抗治疗要求。

为保证结果的准确性和重现性，试验必须在专门实验室实施，以充分保证试验步骤的有效性。

推荐的评价IHC染色类型的分数系统如下：

一般情况下，如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数与染色体17拷贝数的比率大于或等于2，或者在无染色体17对比情况下，如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数大于4，则视为FISH阳性。

一般情况下，如果大于50%的肿瘤细胞中的每个细胞核HER2基因拷贝数超过5个，则视为CISH阳性。

有关详细的检测方法和解释的操作指南，请参考FISH和CISH有效检测方法的说明书，也可以采用官方对HER2检测的建议。

如果采用任何其它方法评估HER2蛋白或基因表达，则必须在能够提供最先进的有效检查方法的实验室中实施。此类方法必须具有足够的精密度和准确度，以检测出HER2过度表达，并且必须能够区分中等阳性（2+）与强阳性（3+） HER2过度表达之间的差异。

胃癌HER2过度表达或HER2基因扩增的检测

必须采用准确和有效的方法检测HER2过度表达或HER2基因扩增，推荐IHC作为首选检测方式，如果还需要检测HER2基因扩增状况，则必须采用银增强原位杂交法（SISH）或FISH检测法。但是，如果需要同时进行肿瘤组织学和形态学的评价，则推荐采用SISH检测法。为保证检测方法的有效性并获得具有准确度和重现性的结果，必须在配备专业工作人员的实验室实施HER2检测。有关检测方法和结果解释的详细说明，请见所采用的HER2检测方法试剂盒提供的产品信息说明书。

在B018255试验中，肿瘤检测结果呈IHC3+或FISH阳性的患者被定为HER2阳性并入组试验。基于该临床试验结果，有效性局限于HER2蛋白过度表达水平最高的患者，即IHC分数为3+，或IHC分数为2+并且FISH结果呈阳性。

在一项方法比较研究中（D008548试验），SISH和FISH检测法对胃癌患者的HER2基因扩增检测结果高度一致（＞95%）。

在采用IHC或ISH检测HER2的表达时，应采用相对应的肿瘤组织固定模式。

推荐的评价IHC染色类型的分数系统如下：

一般情况下，如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数与染色体17拷贝数之间比率大于或等于2，则视为SISH或FISH呈阳性。

驾车和操作机器的能力

尚未进行对驾车和操作机器能力影响的研究。出现输注相关症状的患者在其症状完全消退前不得驾车或操作机器。