乳腺癌预防

乳腺癌预防

发布于2018-02-12 12762

乳腺癌预防

有充分的证据提示可以增加乳腺癌风险的因素:

性别和年龄

有确凿的证据表明,女性和年龄增长是罹患乳腺癌的主要危险因素。

影响程度:女性终身都有罹患乳腺癌的风险,且患病风险约为男性的100倍。70岁女性罹患乳腺癌的短期风险约为30岁女性的十倍。

· 研究设计:多项流行病学试验;

· 内部效度:良好;

· 一致性:良好;

· 外部效度:良好。

遗传风险

有确凿的证据表明,对于有乳腺癌家族史,尤其是有一级亲属乳腺癌家族史的女性,罹患乳腺癌的风险升高。

影响程度:如果有一个一级亲属罹患乳腺癌,则风险加倍;如果有两个一级亲属确诊为乳腺癌,则风险升高五倍。

· 研究设计:人口研究、队列研究和病例对照研究;

· 内部效度:良好;

· 一致性:良好;

· 外部效度:良好。

有确凿的证据表明,遗传了乳腺癌相关性基因突变的女性,罹患乳腺癌的风险升高。

影响程度:存在差异,根据基因突变、家族史和其他影响基因表达的危险因素的不同而不同。

· 研究设计:队列研究或病例对照研究;

· 内部效度:良好;

· 一致性:良好;

· 外部效度:良好。

乳腺密度

有确凿的证据表明,拥有致密型乳腺的女性,罹患乳腺癌的风险升高。通常情况下,乳房密度是一种固有特征,在一定程度上可受到生育行为、药物使用和酒精摄入的影响。

影响程度:拥有致密型乳腺的女性,罹患乳腺癌的风险升高,且风险升高程度与乳腺密度成正比。与乳腺密度最低的女性相比,相对风险(RR)的升高范围为1.79(乳腺密度轻度增加的女性)至4.64(乳腺密度最大的女性)。

· 研究设计:队列研究、病例对照研究;

· 内部效度:良好;

· 一致性:良好;

· 外部效度:良好。

有充分的证据提示可以增加乳腺癌风险的可改变因素:

联合激素治疗

有确凿的证据表明,联合激素治疗(HT,雌激素-黄体酮)与乳腺癌患病风险升高相关。

影响程度:浸润性乳腺癌的发病率升高约26%,出现一例额外的乳腺癌所需的数量是237。

· 研究设计:随机对照试验(RCTs)。另外,队列研究和生态学研究表明,停止联合激素治疗与乳腺癌发病率降低相关;

· 内部效度:良好;

· 一致性:良好;

· 外部效度:良好。

电离辐射

有确凿的证据表明,乳腺的电离辐射史与乳腺癌患病风险升高相关,自暴露后的第10年开始,持续终身。风险取决于辐射剂量和暴露时的年龄,如果暴露时处于青春期,则风险显著升高,因为此时胸部正处于发育阶段。

影响程度:存在差异,但整体约升高6倍。

· 研究设计:队列研究或病例对照研究;

· 内部效度:良好;

· 一致性:良好;

· 外部效度:良好。

肥胖

有确凿的证据表明,对于尚未使用激素治疗的绝经后女性,肥胖与乳腺癌患病风险升高相关。但是,目前尚不清楚减重是否可以降低肥胖女性罹患乳腺癌的风险。

影响程度:妇女健康行动对85,917名绝经后女性进行观察性研究,发现体重与乳腺癌相关。将体重超过82.2kg的女性与体重低于58.7kg的女性进行对比,RR为2.85(95%置信区间[CI],1.81-4.49)。

· 研究设计:病例对照研究和队列研究;

· 内部效度:良好;

· 一致性:良好;

· 外部效度:良好。

酒精摄入

有确凿的证据表明,酒精摄入与乳腺癌患病风险升高相关,且根据摄入量的不同,风险升高程度也不尽相同。但是,目前尚不清楚大量饮酒者减少酒精摄入量是否可以降低乳腺癌患病风险。

影响程度:与不喝酒的女性相比,每日摄入约4个单位酒精的女性的RR为1.32(95%CI, 1.19–1.45)。以日为单位,每摄入1个单位酒精,RR升高7%(95% CI, 5.5%–8.7%)。

· 研究设计:病例对照研究和队列研究;

· 内部效度:良好;

· 一致性:良好;

· 外部效度:良好。

有充分的证据提示可以降低乳腺癌风险的因素:

早期生育

有确凿的证据表明,20岁前有足月妊娠经历与乳腺癌患病风险降低相关。

影响程度:与尚未生育的女性和35岁后生育的女性相比,乳腺癌患病风险降低50%。

· 研究设计:病例对照研究和队列研究;

· 内部效度:良好;

· 一致性:良好;

· 外部效度:良好。

母乳喂养

有确凿的证据表明,母乳喂养与乳腺癌患病风险降低相关。

影响程度:母乳喂养每12个月,乳腺癌RR降低4.3%,另外,每次生育可降低7%。

· 研究设计:病例对照研究和队列研究;

· 内部效度:良好;

· 一致性:良好;

· 外部效度:良好。

运动锻炼

有确凿的证据表明,每星期高强度运动至少4小时与乳腺癌患病风险降低相关。

影响程度:RR平均降低30%-40%。对于体重正常或偏低的绝经前女性,影响可能更为显著。

· 研究设计:前瞻性观察性研究和病例对照研究;

· 内部效度:良好;

· 一致性:良好;

· 外部效度:良好。

既往行子宫切除术的女性使用雌激素

益处

有一般的证据表明,既往行子宫切除术并接受马结合雌激素治疗的女性,乳腺癌的发病率较低。但是,流行病学研究却得出不同的结果。

影响程度:在一项随机对照试验中,接受雌激素治疗的女性在6.8年后的乳腺癌发病率降低23%(每年0.27%,中位使用时间为5.9年,而接受安慰剂的女性为每年0.35%),但是在一项观察性研究中,接受雌激素治疗的女性的乳腺癌发病率升高30%。研究结果之所以存在差异,可能是因为两项研究对女性的筛查行为不同。

· 研究设计:一项随机对照试验(RCT)、观察性研究;

· 内部效度:一般;

· 一致性:不佳;

· 外部效度:不佳。

弊端

有确凿的证据表明,既往行子宫切除术并接受绝经后雌激素治疗与卒中和总体心血管疾病患病风险升高相关。

影响程度:卒中的发病率升高39%(RR,1.39;95% CI, 1.1–1.77),心血管疾病的发病率升高12% (RR,1.12;95% CI,1.01–1.24)。

· 研究设计:随机对照试验(RCTs)、观察性研究;

· 内部效度:良好;

· 一致性:良好;

· 外部效度:不佳。

有充分的证据提示可以降低乳腺癌风险的干预措施:

选择性雌激素受体调节剂(SERMs)

益处

   有确凿的证据表明,他莫昔芬和雷洛昔芬可以降低绝经后女性中乳腺癌的发病率,而且他莫昔芬可以降低绝经前高危女性罹患乳腺癌的风险。据观察,积极治疗停止后,他莫昔芬和雷洛昔芬的效果可维持数年之久,而且他莫昔芬的作用持续时间长于雷洛昔芬。

SERMs可以降低所有类型骨折的发生风险,主要观察到雷洛昔芬有此效果,而他莫昔芬无此效果。据观察,椎体骨折可以降低34%,而非椎骨骨折可以降低7%。

影响程度:治疗5年后,他莫昔芬可以使高危女性的乳腺癌发病率降低约30%-50%,但仅限于雌激素受体阳性(ER-阳性)的乳腺癌和原位导管癌(DCIS)。在开始他莫昔芬治疗后的至少16年内以及停用他莫昔芬后的11年内,ER阳性浸润性乳腺癌的降低水平可大致维持在此范围。与开始使用他莫昔芬的第0年至第10年相比,第10年至第16年(5年)的效果没有下降。而且,对乳腺癌死亡率没有影响。

· 研究设计:随机对照试验(RCTs);

· 内部效度:良好;

· 一致性:良好;

· 外部效度:良好。

弊端

有确凿的证据表明,他莫昔芬治疗可以增加子宫内膜癌(该影响在随访的前5年表现明显)、血栓性血管事件(即,肺栓塞、卒中和深静脉血栓形成)和白内障的患病风险。停止伴他莫昔芬的积极治疗后,很多风险可随之降低。有确凿的证据表明,雷洛昔芬也可以增加肺静脉栓塞和深静脉血栓形成(但不包括子宫内膜癌)的患病风险。

影响程度:Meta分析表明,子宫内膜癌的RR为2.4(95%CI,1.5-4.0),静脉血栓栓塞的RR为1.9(95%CI,1.4-2.6)。Meta分析表明,使用他莫昔芬后,子宫内膜癌的风险比(HR)为2.18(95%CI,1.39-3.42),而使用雷洛昔芬后,风险比为1.09(95%CI,0.74-1.62)。总体而言,静脉血栓栓塞事件的HR为1.73(95%CI,1.47-2.05)。50岁以上女性的弊端显著高于年轻女性。

· 研究设计:随机对照试验(RCTs);

· 内部效度:良好;

· 一致性:良好;

· 外部效度:良好。


芳香化酶抑制剂或灭活剂

益处

有确凿的证据表明,芳香化酶抑制剂或灭活剂(AIs)可以降低绝经后女性新发乳腺癌的发病率,而该类女性群体的乳腺癌患病风险本应升高。

影响程度:中位随访35个月后发现,35岁及以上的女性至少有一个危险因素(年龄> 60岁,Gail 5年风险> 1.66%,或DCIS行乳房切除术),而且每日服用25mg依西美坦可以降低浸润性乳腺癌的患病风险(HR,0.35; 95%CI,0.18-0.70)。35个月的随访期间,绝对风险降低表现为在2,280位受试者中,避免了21例癌症。需要治疗的患者数约为100。

· 研究设计:一项随机对照试验(RCT);

· 内部效度:良好;

· 一致性:一项研究纳入的是无乳腺癌病史的女性,但与纳入有乳腺癌病史的女性患者的随机对照试验具有一致性;

· 外部效度:对于符合纳入标准的女性,外部效度良好。

弊端

一项对4,560位女性进行的为期35个月的随机对照试验的一般证据表明,与安慰剂相比,依西美坦与热潮红和疲乏相关,但与骨折、骨质疏松症或心血管事件无关。

影响程度:热潮红的绝对风险升高8%,疲乏的绝对风险升高2%。

· 研究设计:一项随机对照试验(RCT);

· 内部效度:良好;

· 一致性:良好;

· 外部效度:对于符合纳入标准的女性,外部效度良好。

预防性乳房切除术

益处

有确凿的证据表明,预防性双侧乳房切除术可以降低有乳腺癌家族史的女性的患病风险,并且可以缓解大多数女性对乳腺癌风险的焦虑。目前,尚无有关同侧乳腺癌手术后进行预防性对侧乳房切除术的女性的乳腺癌结局的研究。

影响程度:高危女性进行预防性双侧乳房切除术后,乳腺癌患病风险最高可降低90%,但是已发表的研究设计可能高估了风险降低的程度。

· 研究设计:证据来自于病例对照研究和队列研究;

· 内部效度:良好;

· 一致性:良好;

· 外部效度:良好。

预防性卵巢切除术或卵巢趋势

益处

有确凿的证据表明,伴BRCA基因突变的绝经前女性进行预防性卵巢切除术后,乳腺癌的发病率较低。而对于正常的绝经前女性以及由于胸部照射导致乳腺癌患病风险增加的女性,卵巢切除术或卵巢去势与乳腺癌发病率降低相关。

影响程度:乳腺癌发病率可降低50%,但是已发表的研究设计可能高估了风险降低的程度。

· 研究设计:观察性研究、病例对照研究和队列研究;

· 内部效度:良好;

· 一致性:良好;

· 外部效度:良好。

弊端

有确凿的证据表明,去势可能造成绝经期症状(如热潮红、失眠、焦虑和抑郁)的突然出现。长期影响包括性欲减退、阴道干涩和骨密度降低等。

影响程度:几乎所有的女性都会经历一定程度的睡眠障碍、心境改变、热潮红和骨质脱钙,但这些症状的严重程度存在很大差异。

· 研究设计:观察性研究、病例对照研究和队列研究;

· 内部效度:良好;

· 一致性:良好;

· 外部效度:良好。

背景

发病率和死亡率

据估计,美国2017年将新增252,710例乳腺癌患者,乳腺癌成为美国女性中除皮肤癌以外最常见的恶性肿瘤。而且,据估计,在2017年,乳腺癌将造成约40,610例患者死亡,成为造成女性癌症患者死亡的仅次于肺癌的第二大原因。男性也有可能罹患乳腺癌,据估计,2017年将有约2470例确诊的新发病例。虽然女性人群中的乳腺癌发病率呈逐年上升的趋势,但是监测、流行病学和最终结果项目的数据表明,从2005年到2014年,乳腺癌患者的死亡率每年下降1.8%。

乳腺癌的主要危险因素是年龄增长。对于30岁的女性而言,未来10年内被确诊为乳腺癌的可能性是1/250,而对于70岁的女性而言,该可能性升高至1/27。

乳腺癌发病率和死亡率相关的风险也会受到其他因素的影响,如地理位置、文化背景、种族、民族,以及社会经济地位等。与其他种族相比,白人女性的乳腺癌发病率较高,而该现象可部分归因于筛查行为。然而,2004年至2013年间,黑人女性中的乳腺癌发病率每年略有上升(约为0.5%),黑人女性和白人女性的乳腺癌发病率趋于一致。

乳腺X线摄影筛查通过早期检测出需要治疗的乳腺癌患者降低了相关的死亡率。然而,筛查也可以发现一些终生不会出现乳腺癌症状的女性,因此筛查会增加乳腺癌的发病率。(更多详细信息,请参阅乳腺癌筛查PDQ总结中的“过度诊断”部分)

乳腺癌的病因和发病机制

基因突变可能引起乳腺癌。最初,基因突变不会改变相关组织的组织学表现,但是突变累积会导致增生、发育异常和原位癌,并最终进展为浸润性癌症。女性寿命越长,体细胞出现的突变越多,这些突变就越有可能产生细胞群,并最终演变成恶性肿瘤。雌激素和孕激素通过与转化生长因子(TGF)-α等生长因子的相互作用促进乳腺细胞的生长和增殖。而对于此类激素,无论是内源性激素还是外源性激素,都有可能促进乳腺癌细胞的出现和增殖。

乳腺癌发病率的国际差异可能与遗传因素、生殖因素、饮食习惯、运动规律以及筛查行为等方面的差异相关。其中一些因素是可以调整的,如,有观察性研究发现,日本人移民到美国后,仅两代人的时间,其乳腺癌风险便可由较低水平升高至与美国当地人口相当的较高水平。

内源性雌激素

多数与乳腺癌相关的危险因素表明,长期暴露于内源性雌激素在乳腺癌的出现和发展方面起着十分重要的作用。对于初潮年龄不满11岁的女性而言,罹患乳腺癌的可能性比14岁及以后出现初潮的女性高出20%。而绝经期较晚的女性罹患乳腺癌的风险也会有所升高。对于罹患乳腺癌的女性而言,其内源性雌激素和雄激素的水平较高。

与之相对的是,较早绝经的女性罹患乳腺癌的风险较低。卵巢去势后,乳腺癌的患病风险会有所降低,但根据患者年龄、体重和分娩次数的不同而存在差异,其中年轻偏瘦且未生育过的女性风险降低程度最大,可达75%。切除一侧卵巢也可以降低乳腺癌的患病风险,但效果不如切除双侧卵巢。

其他激素水平的改变也可以影响乳腺癌的患病风险。(更多详细信息,请参阅本摘要的“有充分证据证明可降低乳腺癌风险的因素”中的“妊娠较早”和“母乳喂养”部分。)

内源性雌激素水平、胰岛素水平和肥胖等因素均可以影响乳腺癌的患病风险,但目前尚对各因素之间的相互作用了解甚少,然后却依旧有助于制定降低相关风险的干预措施。生殖危险因素可能与易感基因型发生相互作用。例如,在护士健康研究中,只有在母亲或姐妹没有乳腺癌家族史的女性中,才能观察到首次分娩年龄、初潮和绝经与罹患乳腺癌之间的联系。

遗传性风险

有乳腺癌家族史的女性罹患乳腺癌的风险升高,尤其是有一级亲属患乳腺癌的女性。以下风险评估模型来源于数据库、队列研究和病例对照研究,可以定量分析乳腺癌风险:

? 乳腺癌风险评估工具[Gail模型];

? 乳腺癌监测联盟[BCSC] 风险计算器;

? 乳腺癌转诊筛查工具[B-RST];

? Hall具体乳腺癌风险计算器;

? IBIS乳腺癌风险计算器工具。

约5%的乳腺癌与特定的异常等位基因相关。(更多详细信息,请参阅PDQ总结中的“乳腺癌和妇科癌症遗传学”部分)BRCA基因突变为常染色体显性遗传,并且通常可在年龄较小时引发癌症。 BRCA1突变携带者罹患乳腺癌的终身风险是55%-65%,而BRCA2突变携带者为45%-47%。一般人群的乳腺癌风险是12.4%。

一些女性对诱变剂或生长因子具有遗传易感性,这也会增加乳腺癌的患病风险。(更多详细信息,请参阅本摘要的“有充分证据证明可增加乳腺癌风险的因素”部分)

乳腺密度增加

目前,普遍使用乳腺X线摄影进行筛查,结果表明,该检查提示不同患者的致密组织数量不等,且致密组织比例较高的女性的乳腺癌发病率较高。乳腺X线密度削弱了该技术对癌症的识别能力。一项针对三个巢式病例对照研究的报告阐述了乳腺癌风险的升高程度,该研究在经过筛查的人群中纳入了1,112个匹配的病例-对照组。与乳腺组织密度小于10%的女性相比,乳腺密度不低于75%的女性罹患乳腺癌的风险升高(比值比[OR],4.7;95%置信区间[CI],3.0-7.4),此类癌症包括筛查过程中检出的癌症(OR,3.5;95%CI,2.0-6.2)或者筛查结果呈阴性后的12个月内发现的癌症(OR,17.8;95%CI,4.8-65.9)。通过筛查或其他方式检测出的乳腺癌风险升高,可在研究开始后持续8年或更长时间,而且年轻女性高于老年女性。对低于中位年龄56岁的女性,在乳腺X线密度不低于50%的女性中,有26%检测出乳腺癌,包括各种类型,50%在筛查结果呈阴性后不足12个月内发现癌症。

乳腺密度较高的女性罹患乳腺癌的风险升高,而且风险升高程度与密度增加程度成正比。与乳腺密度最低的女性相比,相对风险(RR)的升高范围从1.79(乳腺密度轻度增加)至4.64(乳腺密度较大) 。对于乳腺组织密度较大的女性,乳腺癌的死亡风险没有升高。

有充分证据证明可增加乳腺癌风险的因素

激素治疗

根据1997年对纳入了15万余名女性的51个流行病学研究的再分析结果,绝经后女性接受激素治疗(HT)与乳腺癌的患病风险升高相关。

2002年,心脏和雌激素/孕激素替代研究结果与上述研究一致。 该研究纳入了2,763名平均年龄为67岁的冠心病女性患者,并将其随机分为接受雌激素和孕激素治疗或者安慰剂治疗。平均随访6.8年后,乳腺癌RR为1.27(95%CI,0.84-1.94)。尽管无统计学意义,但该RR估计值与2002年出版的妇女健康倡议(WHI)一致。

WHI研究了激素和饮食干预对心脏病和乳腺癌患病风险的影响。50至79岁且子宫完整的女性被随机分配接受结合雌激素与连续性孕激素联合治疗(n=8,506)或者安慰剂(n=8,102)。试验提前终止,因为激素联合治疗没有降低冠心病的患病风险,反而增加了卒中和乳腺癌的患病风险。在所有亚组女性中都观察到了浸润性乳腺癌的患病风险升高(风险比[HR],1.24;95%CI,1.02-1.50),但原位乳腺癌风险并没有升高。激素联合治疗相关的癌症具有相似的分级、组织学特征,雌激素受体(ER)、孕激素受体和HER2/neu的表达情况,并且激素联合治疗组的患者具有病灶更大和淋巴结转移率更高的趋势。平均随访11年后,内分泌治疗组的乳腺癌特异性死亡率较高(两组分别为25例和12例死亡,以及0.03%/年和0.01%/年;HR,1.95;95%CI,1.0-4.04;P =0.049)。接受激素联合治疗的女性乳腺X线摄影结果异常的比例也较高 。

WHI观察性研究与WHI随机对照试验(RCT)同时进行,纳入了50至79岁的绝经后女性。对WHI的观察性研究进行分析,以进一步检查确诊为乳腺癌的女性患者使用激素联合治疗的预后情况,以及基于绝经时间与激素治疗开始之间的时间间隔相关的患病风险。在平均随访11.3年后,使用雌激素联合孕激素的女性的乳腺癌年发生率为0.60%,而未使用激素的女性为0.42%(HR,1.55;95%CI,1.41-1.70)。在确诊为乳腺癌后的生存率方面,接受激素联合治疗的女性与未使用激素的女性相似。在乳腺癌死亡率方面,接受激素联合治疗的女性高于未使用激素的女性,但差异无统计学意义(HR,1.3;94%CI,0.90-1.93)。在刚绝经时就开始激素治疗的女性风险最高,之后随着绝经时间与激素联合治疗开始的时间间隔的逐渐增加,风险会逐渐降低,但仍会持续存在。在乳腺癌确诊后的全因死亡率方面,接受激素联合治疗的女性显著高于未使用激素的女性(HR,1.87;95%CI,1.37-2.54)。总体而言,上述发现与随机对照试验的结果一致。

WHI还对既往行子宫切除术的女性(因此,无子宫内膜癌的发病风险)进行了研究,该研究与非对抗性雌激素治疗相关。研究纳入了10,739名50至79岁的女性,并将其随机分为接受结合雌激素(CEE)或安慰剂。但由于卒中风险升高,且全球风险收益指数没有得到改善,该试验提前终止。在平均随访6.8后,接受结合雌激素组的乳腺癌发病率较低(两组分别为0.26%/年和0.33%/年;HR,0.77;95% CI,0.59–1.01),但全球风险收益指数稍差。平均随访11.8年,纳入了78%的试验参与者。初始研究中观察到的结果仍存在,而且接受了结合雌激素的女性乳腺癌患病风险降低程度相似(HR,0.77;95%CI,0.62-0.95),且乳腺癌死亡率降低(分别为6例和16例死亡;HR,0.37;95%CI,0.13-0.91)。结合雌激素组的全因死亡率也较低(分别为0.046%/年和0.076%/年;HR,0.62;95%CI,0.39-0.97)。停止使用结合雌激素后,干预后期的卒中风险下降。整个随访期间,冠心病、深静脉血栓形成、卒中、髋部骨折或结直肠癌等疾病的发病率方面无显著差异。绝经后的5年内开始使用结合雌激素或安慰剂的女性的乳腺癌发病率相似。(HR,1.06;95%CI,0.74-1.51)。

一项纳入了1,006名进入绝经期的女性的丹麦激素治疗试验旨在评估心血管结局。其中,407名子宫完整的女性接受了激素联合治疗(三相雌二醇和炔诺酮),95名行子宫切除术的女性接受了雌二醇。对照组(407名子宫完整的女性和97名子宫切除术的女性)未接受治疗。第10年时,沾染情况较为严重。激素治疗组中只有一半的受试者继续服用指定的激素,而对照组中有22%的女性开始激素治疗。激素治疗组的女性的心血管结局较好,但乳腺癌发病率无显著差异。

多项观察性研究的资料对随机对照试验中获得的信息进行了补充。

百万妇女研究于1996-2001年间在英国招募了1,084,110名年龄在50至64岁之间的女性,获得了关于是否接受激素治疗等个人信息,并在随访期间主要关注乳腺癌的发病率和死亡率。半数受试者既往接受过激素治疗。在随访的第2.6年,共出现9,364例浸润性乳腺癌;在第4.1年时, 637例乳腺癌患者死亡。与纳入研究时未使用激素的患者相比,使用激素治疗的女性更容易罹患乳腺癌(调整后RR=1.66;95%CI,1.58-1.75;P <0.0001),且更可能死于乳腺癌(调整后RR,1.22;95%CI,1.00-1.48;P=0.05)。然而,既往接受激素治疗的女性的乳腺癌发病和死亡风险并没有升高,(分别为1.01 [95%CI,0.94-1.09]和1.05 [95%CI,0.82-1.34]。纳入研究时使用下列激素的女性的发病率显著升高:只使用雌激素(RR,1.30;95%CI,1.21-1.40;P <0.0001)、联合激素(RR,2.00;95%CI,1.88-2.12;P <0.0001),以及替勃龙(RR,1.45;95%CI,1.25-1.68;P <0.0001)。 联合激素治疗的相关风险程度显著高于其他类型的激素治疗(P <0.0001)。

普吉特海湾癌症监测系统对965名乳腺癌女性患者和1007名对照者进行了一项基于人群的研究。结果表明,接受激素联合治疗的受试者罹患浸润性乳腺癌的风险增加了1.7倍,而仅使用雌激素的受试者中未观察到此类风险。

在所有试验中,激素联合治疗与乳腺癌风险升高之间的相关性是一致的。与之相对的是,仅含雌激素的激素治疗与乳腺癌发病率之间的相关性并不十分明确,因为一些研究表明雌激素会增加风险,但还有一些研究提示雌激素有保护作用。而且仅含雌激素的激素治疗与绝经期开始时间的相关性可能至关重要。此外,观察性研究可能不会考虑激素使用者和非激素使用者之间的不同筛查行为,而经过特殊设计的随机对照试验可以控制这一变量。

在WHI公布结果之后,激素治疗在美国和其他国家/地区的使用量显著下降。在对WHI研究中激素联合治疗组的受试者随访期间,虽然乳腺X线摄影筛查率相似,但2年内治疗引起的乳腺癌患病风险升高的程度却迅速下降。美国乳腺癌发病率的变化分析表明,2002-2003年间,50岁及以上女性的乳腺癌发病率显著下降,尤其是雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌。同样地,在激素治疗使用频率较高的多个国家,乳腺癌发病率也在相似的时间段内出现下降,这与使用方式和/或报告中的使用流行情况的下降程度相一致。有一项针对定期进行乳腺X线摄影的女性的研究,支持2002-2003年间乳腺癌发病率显著下降的主要原因是停止使用激素治疗,而非乳腺X线摄影使用率的下降的结论。自2002-2003年间乳腺癌发病率下降后,美国的乳腺癌发病率趋于稳定。

电离辐射暴露

暴露于电离辐射与之后的乳腺癌之间存在着明确的相关性。据观察,原子弹暴露、因结核病频繁行荧光透视检查,以及因痤疮、体癣、胸腺增大、产后乳腺炎和淋巴瘤行放射治疗与乳腺癌患病风险升高相关。年轻女性,尤其是处于青春期的女性,患病风险较高。据估计,医疗放射引起乳腺癌的风险不足1%。然而,据推测,在某些特定人群中,如含AT杂合子的人群,辐射暴露与乳腺癌风险升高相关。一项针对携带BRCA1或BRCA2突变的女性进行的大型队列研究表明,胸部X线照射可增加乳腺癌的患病风险,且升高程度更大(RR,1.54;95%CI,1.1-2.1),尤其是对于在20岁之前就进行过X线检查的女性。

16岁之前接受过霍奇金淋巴瘤治疗的女性,在40岁时罹患乳腺癌的风险可高达35%。在10至16岁间暴露于较高的放射剂量(在乳腺癌病例中,中位剂量为40Gy)以及接受相关治疗的女性风险较高。与继发性白血病不同,治疗相关的乳腺癌风险并不随着随访时间的延长而降低,而该风险可在治疗结束后的25年内持续存在。在这些研究中,大多数乳腺癌患者(85%-100%)的病灶位于照射区域或者照射边缘。一项荷兰研究纳入了48名在霍奇金病治疗结束至少5年后的时间内罹患乳腺癌的女性,并将其与175名条件匹配的罹患霍奇金病但无乳腺癌的女性进行对比。与既往只接受过斗篷式放射治疗的患者相比,既往接受过化学治疗和斗篷式放射治疗的患者罹患乳腺癌的可能性更低,而造成该现象的原因可能是化学治疗引起的卵巢抑制(RR,0.06; 95%CI,0.01-0.45)。另有一项研究纳入了105名罹患放射治疗相关性乳腺癌的患者以及266位年龄相当且照射匹配的对照者,结果表明,对卵巢放射有相似的保护作用。这些研究表明,对于伴辐射诱导突变的乳腺组织,卵巢激素可促进其增殖。

目前存在一个问题,即,与接受乳房切除术的乳腺癌患者相比,接受乳房肿瘤切除术和放射治疗(L-RT)的乳腺癌患者是否罹患第二乳房恶性肿瘤或其他恶性肿瘤的风险更高。有研究比较了1,029名接受了L-RT的乳腺癌患者与1,387名接受了乳房切除术的乳腺癌患者的结局。中位随访15年后,第二次恶性肿瘤的风险没有显著差异。三个随机对照试验的进一步证据也使人感觉前景良好。其中一项研究纳入了1851名乳腺癌的女性患者,并将其随机分配接受乳房切除术、单独乳房肿瘤切除术或者L-RT,结果表明,对侧乳腺癌的发病率分别为8.5%、8.8%和9.4%。另一项研究纳入了701名女性乳腺癌患者,并将其随机分配接受根治性乳房切除术或者保乳手术并之后进行放射治疗,结果表明,每100人/年(女性)的对侧乳腺癌发病数量分别为10.2例和8.7例。第三项研究纳入了1,665名女性乳腺癌患者,并将其随机分配接受根治性乳房切除术、全乳房切除术或者全乳房切除术并联合放射治疗,对第25年时的患者结局进行对比。不同治疗组间的对侧乳腺癌的发病率没有显着差异,总体发病率为6%。

肥胖

肥胖与乳腺癌患病风险升高相关,尤其是绝经后未使用激素治疗的女性。WHI观察了85,917名年龄为50至79岁的女性,收集了体重情况和是否存在乳腺癌已知危险因素的相关信息。并测量了身高、体重、腰围和臀围。中位随访34.8个月,其中1,030名女性罹患浸润性乳腺癌。在从未使用激素治疗的女性中,乳腺癌患病风险升高与研究开始时的体重、研究开始时身体质量指数(BMI)、50岁时BMI、最大BMI、成人和绝经后体重变化,以及腰围和臀围相关。体重是最强的预测指标,与体重低于58.7公斤的女性相比,体重超过82.2公斤的女性的RR为2.85(95%CI,1.81-4.49)。

已经有研究探索了肥胖、糖尿病和胰岛素水平与乳腺癌患病风险之间的联系,但结果尚不明确。英国女性心脏健康研究纳入了60至79岁的女性,将151名确诊为乳腺癌的女性患者与3,690名非乳腺癌患者进行对比。在非糖尿病女性中,以log(e)为表达形式的胰岛素水平每单位增加量的年龄校正OR为1.34(95%CI,1.02-1.77)。在对混淆因素和潜在的中介因素进行调整后,观察到了绝经前乳腺癌和绝经后乳腺癌与各因素的关系。此外,空腹血糖水平、稳态模型评估分数(空腹血糖和胰岛素水平的乘积除以22.5)、糖尿病,以及妊娠糖尿病史或糖尿病史也与乳腺癌相关。

酒精

酒精摄入会增加乳腺癌的患病风险。一项英国meta分析纳入了来自53个病例对照研究和队列研究的个体资料。与不喝酒的女性相比,每天摄入35-44克酒精的女性患乳腺癌的RR为1.32(95%CI,1.19-1.45;P <0.001),而每天至少摄入45克酒精的女性患乳腺癌的RR为1.46 (95%CI,1.33-1.61;P <0.001)。 就每日饮酒量而言,每增加10克(即,一杯),乳腺癌RR增加约7%(95%CI,5.5%-8.7%;P <0.001)。 在对种族、教育背景、家族史、初潮年龄、身高、体重、BMI、母乳喂养、使用口服避孕药、更年期激素和类型,以及绝经年龄等因素进行分层后,研究结果仍一致。

有充分证据证明可降低乳腺癌风险的因素

妊娠较早

分娩后几年内,乳腺癌的患病风险升高,之后很长一段时间内患病风险下降,而这对于年轻女性来说更为明显。在一项研究中,与未生育的女性或者首次足月妊娠发生在35岁及以上的女性相比,首次足月妊娠不满20岁的女性罹患乳腺癌的风险可降低一半。

母乳喂养

母乳喂养与乳腺癌的患病风险下降相关。对来自30个国家47个流行病学研究的50,302名乳腺癌女性患者和96,973名对照者进行的个人资料再分析表明,与生育后未进行母乳喂养的女性相比,生育后进行母乳喂养的女性的乳腺癌发病率较低,而且与母乳喂养的持续时间成正比。母乳喂养每12个月,乳腺癌RR下降4.3%(95%CI,2.9%-5.8%,P <0.0001),另外,每分娩一次,乳腺癌RR下降7.0%(95%CI,5.0%-9.0%;P <0.0001)。

锻炼

积极锻炼可降低乳腺癌的患病风险,尤其是年轻的经产妇。很多关于身体活动水平与乳腺癌患病风险之间相关性的观察性研究显示出相反的关系。RR的平均降低幅度为30%至40%,但混淆变量(如,饮食或乳腺癌的遗传易感性)尚未得到妥善处理。一项纳入了2.5万余名挪威女性的前瞻性研究发现,每周进行大量的体力劳动或至少锻炼4小时与乳腺癌的患病风险降低相关,尤其是绝经前女性,以及体重正常或低于正常的女性。 在一项针对非洲裔美国女性的病例对照研究中,每周超过7小时的剧烈休闲体育活动与乳腺癌发病率下降相关。

有充分证据证明存在益处的干预措施

选择性雌激素受体调节剂(SERMs)

来自使用他莫昔芬进行乳腺癌辅助治疗的试验相关的数据表明,他莫昔芬不仅可以抑制乳腺癌的复发,而且还可以预防新发原发性对侧乳腺癌。他莫昔芬也可以维持罹患乳腺癌的绝经后患者的骨密度。不良反应包括发热潮红、静脉血栓栓塞事件和子宫内膜癌。

这些辅助试验的结果是乳腺癌预防试验(BCPT)的基础,该试验将13,388名乳腺癌高风险患者随机分配接受他莫昔芬或安慰剂。由于他莫昔芬组的乳腺癌发病率下降了49%(第4年时,两组浸润性乳腺癌病例数分别为85例和154例,原位癌病例数分别为31例和59例),研究提前结束。经他莫昔芬治疗的女性,骨折发生率较低(两组分别为47例和71例),但子宫内膜癌(两组分别为33例和14例)和血栓事件(分别为99例和70例),包括肺栓塞(分别为17例和6例)的发生率较高。

随访7年后,BCPT的更新结果与初始报告相似。部分安慰剂组的女性中途退出;其中一些女性还参加了之后的试验,所以新的女性被纳入到安慰剂组中。他莫昔芬的益处和风险与原始报告没有显著差异,益处仍旧是骨折发生率降低,但子宫内膜癌、血栓形成和白内障手术的风险高。随访7年后,没有观察到总体死亡率方面的获益(RR,1.10;95%CI,0.85-1.43)。

另外三项关于他莫昔芬对乳腺癌的一级预防作用的试验已经完成。

· 一项英国研究纳入了2,471名因乳腺癌和/或卵巢癌家族史而导致乳腺癌患病风险升高的女性。在中位时间为接近6年的随访期后,没有发现他莫昔芬具有保护作用(RR,1.06),但在中位时间为13年时,他莫昔芬组的乳腺癌患病风险略有下降(HR 0.78;95%CI,0.58-1.04 )。然而,ER阳性乳腺癌的患病风险在治疗组显著下降(HR 0.61;95%CI,0.43-0.86),这一作用主要在治疗后现。

· 一项意大利研究纳入了5,408名接受了子宫切除手术并被认为患病风险低至正常风险的女性。中位随访近4年,没有观察到他莫昔芬的保护作用。进行的更长时间的随访和亚组分析发现,他莫昔芬对激素受体阳性的乳腺癌高危女性(RR,0.24;95%CI,0.10-0.59)和在试验期间接受激素治疗的女性(RR,0.43;95%CI,0.20-0.95)具有保护作用。

· 国际乳腺癌干预研究(IBIS-I)纳入了7,152名年龄为35至70岁的乳腺癌患病风险升高的女性,并将其随机分配接受他莫昔芬(20mg/天)或安慰剂,共为期5年。中位随访50个月,接受他莫昔芬治疗的女性中出现浸润性乳腺癌或原位乳腺癌的病例数较少(绝对发病率分别为4.6例/千人年和6.75例/千人年;风险降低32%;95%CI,8%-50%)。ER阳性浸润性乳腺癌的RR下降31%;ER阴性癌症没有显著下降。他莫昔芬组的全因死亡率过高(分别为25例和11例;P = 0.028),作者将其归因于偶然。中位随访46个月,在积极治疗后,他莫昔芬对乳腺癌的益处持续存在;他莫昔芬组女性的乳腺癌发病率降低了27%(分别为142例和195例;RR,0.73,95%CI,0.58-0.91)。

一项针对他莫昔芬一级预防试验的meta分析表明,乳腺癌发病率降低了38%,没有统计学显著的异质性。ER阳性肿瘤减少了48%。子宫内膜癌的发病率增加(共识RR,2.4;95%CI,1.5-4.0),而静脉血栓栓塞事件也出现类似的现象(RR,1.9;95%CI,1.4-2.6)。这些初级预防试验的设计都不包括检测乳腺癌死亡率的差异。

有导管原位癌(DCIS)病史的女性罹患对侧乳腺癌的风险升高。国家外科乳腺和肠道辅助项目(NSABP)试验B-24解决了此类患者的管理问题。受试者被随机分配接受乳房肿瘤切除术和放射治疗(L-RT),联合或不联合辅助性他莫昔芬。第6年时,经他莫昔芬治疗的女性的浸润性乳腺癌和原位乳腺癌的发生率较低(分别为8.2%和13.4%;RR,0.63;95%CI,0.47-0.83)。而且,经他莫昔芬治疗的女性罹患对侧乳腺癌的风险也较低(RR,0.49;95%CI,0.26-0.87)。

盐酸雷洛昔芬(Evista)是一种选择性雌激素受体调节剂(SERM),对乳腺具有抗雌激素作用,对骨骼、脂质代谢和血液凝固具有雌激素作用。与他莫昔芬不同,盐酸雷洛昔芬对子宫内膜具有抗雌激素作用。雷洛昔芬多重结果评估(MORE)试验是一项随机双盲试验,评估了1994-1998年间在美国180个临床中心就诊的7,705名患有骨质疏松症的绝经后女性。椎骨骨折减少。对乳腺癌发病率的影响是次要终点。中位随访47个月后,经雷洛昔芬治疗的女性罹患浸润性乳腺癌的风险降低(RR,0.25;95%CI,0.17-0.45)。 与他莫昔芬一样,雷洛昔芬也可降低ER阳性乳腺癌(而非ER阴性乳腺癌)的患病风险,并且与发发热潮红和血栓栓塞事件的风险过高相关。随访47个月,未观察到子宫内膜癌或增生等异常的过高风险。

MORE试验的延伸是雷洛昔芬相关连续结果(CORE)试验,该试验对80%的MORE参与者额外进行了4年的随访研究。虽然这两项研究之间的时间间隔中位数为10个月,而且只有约55%的女性依从性较好,继续服用指定的药物,但经雷洛昔芬治疗的女性的ER阳性乳腺癌发病率仍旧较低。在为期8年的MORE和CORE中,浸润性乳腺癌的总体减少率为66%(HR,0.34;95%CI,0.22-0.50);ER阳性浸润性乳腺癌的减少率为76%(HR,0.24;95%CI,0.15-0.40)。

雷洛昔芬用于心脏试验是一项随机安慰剂对照试验,用于评估雷洛昔芬对冠状动脉事件和浸润性乳腺癌发病率的影响。与MORE和CORE的研究结果相似,雷洛昔芬降低了浸润性乳腺癌的患病风险(HR,0.56;95%CI,0.38-0.83)。

他莫昔芬和雷洛昔芬的研究(STAR)(NSABP P-2)比较了他莫昔芬和雷洛昔芬在19,747名平均监测时间为3.9年的高危女性中的作用。两种药物的浸润性乳腺癌发病率大致相同,但是他莫昔芬组的非浸润性癌症较少。经他莫昔芬治疗的女性更容易出现子宫癌、静脉血栓事件和白内障等不良事件,但两组间在缺血性心脏病事件、卒中或骨折方面无显著差异。经他莫昔芬治疗的女性出现性交不适、肌肉骨骼问题和体重增加等治疗相关症状的病例数较少,而经雷洛昔芬治疗的女性出现血管舒缩性潮红、膀胱控制症状、妇科症状和腿部痉挛的病例数较少。

每一千名女性的发病率


他莫昔芬

雷洛昔芬

RR, 95% CI

CI = 置信区间; RR = 相对风险; VTE =静脉血栓栓塞.

浸润性乳腺癌

4.3

4.41

1.02, 0.82–1.28

浸润性乳腺癌

1.51

2.11

1.4, 0.98–2.00

子宫癌

2.0

1.25

0.62, 0.35–1.08

VTE

3.8

2.6

0.7, 0.68–0.99

白内障

12.3

9.72

0.79, 0.68–0.92

症状发生情况 (0–4 ) 

他莫昔芬效果较好

性交不适

0.68

0.78

P < 0.001

肌肉骨骼问题

1.10

1.15

P = 0.002

体重增加

0.76

0.82

P < 0.001

雷洛昔芬效果更好

血管舒缩症状

0.96

0.85

P < 0.001

膀胱控制症状

0.88

0.73

P < 0.001

腿部痉挛

1.10

0.91

P < 0.001

妇科问题

0.29

0.19

P < 0.001



芳香化酶抑制剂或灭活剂 (Als)

   另一类可购买的用于治疗激素敏感性乳腺癌女性患者的药物也可以预防乳腺癌。此类药物会干扰芳香化酶的作用,而芳香化酶是帮助绝经后女性产生雌激素的肾上腺酶。阿那曲唑和来曲唑可抑制芳香化酶的活性,而依西美坦可使酶丧失活性。这三种药物的副作用包括疲劳、关节痛、肌痛、骨密度降低,以及骨折率升高等。

既往诊断为乳腺癌并接受AIs治疗的女性具有较低的复发风险和新发乳腺癌的患病风险,以下研究均支持上述结论:

· 阿那曲唑、他莫昔芬的单独或联合试验比较了阿那曲唑与他莫昔芬作为辅助治疗用于原发性乳腺癌患者时的效果,结果表明,阿那曲唑组的局部和远处复发率较低(分别为7.1%和8.5%),但是联合治疗组的复发率较高(9.1%)。 阿那曲唑在降低新发对侧乳腺癌的发病率方面效果更佳(分别为0.4%、1.1%和 0.9%)。

· 在另一项试验中,接受了5年他莫昔芬辅助治疗的5,187名女性被随机分配接受来曲唑或安慰剂治疗。中位随访仅2.5年后,研究便由于达到了先前预设的功效终点而终止。经来曲唑治疗的患者不仅局部和远处癌症的复发率较低,而且新发对侧乳腺癌的发病率也较低(分别为14例和26例)。

· 另一项安慰剂对照试验纳入了1,918名女性乳腺癌患者,研究了来曲唑5年延长治疗对既往接受了他莫昔芬辅助治疗和来曲唑治疗5年的女性患者的效果。从入选研究到第6.3年(中位时间),来曲唑延长治疗组的5年无病生存率为95%(95%CI,93%-96%),而对照组为91%(95%CI,89%-93%)(HR,0.66),但总体生存率无显著差异。但新发对侧乳腺癌诊断率方面的差异具有统计学意义:来曲唑延长治疗组为21%(95%CI,10%-32%),而对照组为49%(32%-67%)(HR,0.42)。经来曲唑治疗的女性出现某些不良事件的风险升高,如骨痛(分别为18%和14%)、骨折(分别为14%和9%),以及新发骨质疏松症(分别为11%和6%)。

· 一项试验纳入了4,742名既往接受2年他莫昔芬辅助治疗的女性,并将其随机安排继续接受他莫昔芬治疗或转为依西美坦治疗。中位随访2.4年,依西美坦组的局部复发或转移复发风险较低,而且新发对侧乳腺癌的发病率也较低(分别为9例和20例)。

也有研究表明,芳香化酶抑制剂或灭活剂可以在乳腺癌高危女性中起到预防作用,下列研究支持上述结果:

· 一项研究乳腺癌一级预防的随机对照试验比较了依西美坦和安慰剂用于4,560名至少存在一个危险因素的女性(年龄> 60岁、Gail 5年风险> 1.66%,或者曾因DCIS行乳房切除术)效果。中位随访35个月,依西美坦组的浸润性乳腺癌的诊断率较低(分别为11例和32例,HR,  0.35,95%CI, 0.18-0.70;35个月间需要治疗的人数约为100例)。与安慰剂组相比,经依西美坦治疗的女性更容易出现发热潮红(增加8%)和疲劳(增加2%),但在骨折或心血管事件方面无显著差异。

· 国际乳腺癌干预研究II(IBIS-II)纳入了3,864名绝经后乳腺癌高风险女性,并随机安排接受每日1mg阿那曲唑或安慰剂,为期5年。高风险的定义因年龄而异,并通过与一般人群的RR对比来定义:对于40至44岁的女性,RR至少为4;对于45至60岁的女性,RR至少为2;对于60至70岁的女性,RR至少为1.5。或者, 10年乳腺癌患病风险不低于5%的女性才符合入选条件(根据Tyer-Cuzick模型)。6个月内诊断为DCIS且接受单侧乳房切除术的女性也符合入选条件,随机分配326名女性接受不同治疗。中位随访5年,阿那曲唑组的乳腺癌(浸润性乳腺癌和DCIS)发病率低于安慰剂组(HR 0.47;95%CI 0.32-0.68)。激素受体阳性(而非激素受体阴性)乳腺癌的患病风险降低。根据7年预测的累积发病率,依照IBIS-II资格标准,需要接受为期5年的治疗才能预防7年随访期内发生一例乳腺癌的高危女性人数估计为36人(95%CI,33-44)。经阿那曲唑治疗的女性比安慰剂组的女性更容易出现肌肉骨骼症状,包括关节痛(分别为51%和46%)、关节僵硬(分别为7%和5%)、手足疼痛(分别为9%和8%)和腕管综合征(分别为3%v和2%),以及高血压(分别为5%和3%)、血管舒缩症状(分别为57%和49%)和干眼症(分别为4%和2%)。除了手足疼痛与阿那曲唑治疗的关联性具有边缘统计学意义外,上述所有其他副作用均与阿那曲唑治疗显著相关。

预防性乳房切除术

一项回顾性队列研究评估了双侧预防性乳房切除术用于因家族史而具有乳腺癌中高度风险的女性乳腺癌发病率的影响。BRCA突变状态未知。90%的女性进行了皮下乳腺切除术而不是全乳房切除术。中位随访14年,425名中危女性的风险降低了89%;根据计算预期乳腺癌发病率的方法,214名高危女性的风险降低了90%-94%。中危女性的乳腺癌死亡风险降低了100%,高危女性的死亡风险降低了81%。由于该研究将家族史作为风险指标,而不是将基因测试作为风险指标,因此乳腺癌的患病风险可能被高估。

根据美国国家癌症数据库的数据,因单侧乳腺疾病(DCIS和早期浸润性乳腺癌)行双侧乳房切除术的比率从1998年的1.9%上升到2011年的11.2%。

目前还没有研究探索预防性乳房切除术用于平均风险人群时在单侧乳腺癌患者中预防对侧乳腺癌方面的益处。

预防性卵巢切除术

   卵巢去势和卵巢切除术可降低正常女性以及因胸部照射而导致患病风险升高的女性罹患乳腺癌的风险。(更多详细信息,请参阅本摘要的“证据描述”中的“内源性雌激素”部分)针对因BRCA1或BRCA2基因突变造成乳腺癌高风险的女性进行的观察性研究表明,行预防性卵巢切除术在预防卵巢癌的同时,也与乳腺癌发病率下降50%相关。这些研究受到选择偏倚、患者和对照组之间的家庭关系、卵巢切除术的适应症以及激素使用信息不足等因素的影响。一项前瞻性队列研究得出了相似的结果,BRCA2突变携带者的乳腺癌患病风险降低程度高于BRCA1突变携带者。

无充分证据证明相关性的因素和干预措施

口服避孕药

   当前使用口服避孕药与乳腺癌风险稍微升高相关,但会随着时间的推移而降低。一项设计和进行良好的病例对照研究并没有观察到乳腺癌风险与每次使用口服避孕药、使用持续时间或近期使用避孕药之间的关系。

另一项病例对照研究发现,在35至64岁的女性中使用可注射性或可植入性只含孕激素的避孕用品不会增加乳腺癌的患病风险。

环境因素

有研究认为职业、环境或化学暴露是乳腺癌的病因。尽管一些研究结果表明有机氯暴露(如与杀虫剂相关的暴露)可能与乳腺癌患病风险升高相关,但其他病例对照研究和巢式病例对照研究并没有得到类似的结果。报告正面相关的研究在确定相关的有机氯方面得到了不一致的结果。其中一些物质具有较弱的雌激素效应,但其对乳腺癌患病风险的影响仍未被证实。1972年,美国开始禁止使用二氯二苯三氯乙烷,而且1977年开始停止生产多氯联苯。

有足够证据证明存在些许联系或完全无联系的因素和干预措施

流产

曾有研究认为堕胎是乳腺癌的危险因素。但观察性研究的结果却与之有所不同;一些研究表明两者存在关联,但另一些研究却没有发现此类关联。支持存在关联的观察性研究的严谨度不足,并且可能由于女性对社会敏感问题的回忆偏差而出现偏倚。。例如,回顾或报告偏倚的影响在一项研究中得到了证实,该研究将不同地区对堕胎的社会态度进行了对比。美国妇产科学会妇科实践委员会得出如下结论:“近期有更严格的研究表明,人工流产与之后的乳腺癌患病风险升高之间没有因果关系。”有研究使用前瞻性记录的流产相关的数据,从而避免了回忆偏倚,很大程度上表明堕胎与之后的乳腺癌无关。

饮食

饮食改变对乳腺癌的影响可能取决于改变的类型。然而,几乎没有证据表明何种饮食改变可以影响乳腺癌的发病率。

很少有以人类为研究对象的随机试验比较不同饮食对癌症发病率的影响。大多数研究都是观察性的(包括随机试验的事后分析),并且可能会有很大的偏差,导致难以解释观察到的结果。具体而言,就是在一项随机试验中计算主要终点时,p值和CIs的解释不同。

1975年之前发表的生态学研究综述表明,国际年龄调整后的乳腺癌死亡率与估计的膳食脂肪人均摄入量呈正相关。病例对照研究的结果并不统一。二十年后,一项针对七个队列研究结果的汇总分析发现,总膳食脂肪摄入量与乳腺癌风险之间无显著的相关性。

一项随机对照的饮食调整研究纳入了48,835名50至79岁的绝经后女性,该研究的受试者也被纳入了WHI。干预措施通过增加蔬菜、水果和谷物的摄入量促进实现总脂肪摄入量减少20%的目标。随访8.1余年,干预组的脂肪摄入量降低了约10%,导致雌二醇和γ-生育酚的水平降低,但没有出现持续的体重减轻。干预组有一定程度的浸润性乳腺癌发病率,没有显著低于对照组,HR为0.91(95%CI,0.83-1.01)。全因死亡率、总体死亡率或心血管事件的发病率等方面没有显著差异。

关于水果和蔬菜的摄入量,一项针对8个队列研究(纳入了35万余名女性和7,377例乳腺癌)的汇总分析表明,对于各种假定的统计模型,摄入量与乳腺癌风险存在些许联系或者根本没有联系。

女性健康饮食和生活随机试验研究了饮食对既往诊断为乳腺癌的女性出现新发原发性乳腺癌发病率的影响。研究纳入了3000余名女性,并将其随机分配接受包括更多水果和蔬菜摄入量、纤维摄入量和更少的脂肪摄入量的饮食方案,或者接受根据“5-A-Day”饮食指南规定的饮食方案,后者为对照组。平均随访7.3年后,干预组新发原发癌症未减少、无病生存率没有显著差异,而且总体生存率也没有显著差异。

一项西班牙随机试验将心血管高风险的受试者随机分配接受三种饮食之一:补充特级初榨橄榄油的地中海饮食、补充混合坚果的地中海饮食,或者控制型地中海饮食(根据咨询结果,减少膳食脂肪)。主要心血管事件显著减少,这也是试验的主要终点。研究人员还讨论了其他终点,包括乳腺癌的发病率,虽然并没有具体说明有多少受试者接受了检查。仅有35例浸润性乳腺癌(主要心血管事件为288例),乳腺癌的发生率分别为8/1,476(0.54%)、10/1,285(0.78%),和17/1,391(1.22%),且各自的平均随访时间分别为4.8年、4.3年和4.2年。研究的情况多样,从而使得很难确定这些差异的统计显著性。

维生素

有多项临床试验研究了特定微量营养素对降低乳腺癌风险的潜在影响,其中以心血管疾病和癌症作为结果。“女性健康研究”是一项随机试验,纳入了39,876名女性,结果表明,服用β-胡萝卜素和安慰剂的女性在第2年的乳腺癌发病率方面没有显著差异。在同一项研究中,隔日服用600IU的维生素E对癌症没有显著的整体影响。女性抗氧化剂心血管研究纳入了8,171名女性,检查其整体癌症和浸润性乳腺癌的发病率,发现维生素C、维生素E或β-胡萝卜素对发病率没有显著影响。两年后,5,442名女性被随机分配服用1.5mg的叶酸、50mg的维生素B6和1mg的维生素B12,或者安慰剂。7.3年后,总体浸润性癌症或浸润性乳腺癌的发病率没有显著差异。

芬维A胺是一种维生素A类似物,有研究证明其在临床前研究中可以减少乳腺癌的发生。意大利一项III期试验纳入了2,972名30至70岁手术切除I期乳腺癌或DCIS的女性患者,对比了芬维A胺5年干预治疗与无任何干预治疗对她们的效果。中位观察97个月,对侧乳腺癌(P = 0.642)、同侧乳腺癌(P =0.177)、远处转移发生率、非乳腺恶性肿瘤,以及全因死亡率方面无显著差异。

主动吸烟和被动吸烟

关于主动吸烟在乳腺癌病因学中的潜在作用的研究已经进行了三十余年,但尚未获得明确的关联证据。自20世纪90年代中期以来,对吸烟和乳腺癌的研究更加集中于二手烟暴露。最近的一项meta分析表明,被动吸烟和乳腺癌之间并没有总体关联性,而且研究方法(在乳腺癌诊断后确定暴露)可能是某些研究发现明显风险相关性的原因。

腋下除臭剂/止汗剂

   尽管有文章提醒广大女性腋下除臭剂和止汗剂可引起乳腺癌,但尚无证据支持这些担忧。根据对813名乳腺癌女性患者和793名对照者的访谈进行的研究发现,使用止汗剂、使用除臭剂或者在应用上述产品之前使用剃须刀与乳腺癌患病风险无显著关联性。相比之下,一项针对437名乳腺癌幸存者的研究发现,使用止汗剂/除臭剂并频繁刮腋毛的女性显著在较为年轻时确诊为癌症。针对这一发现的一个可能的解释是,这些女性的初潮较早或内源性激素的水平较高,而这二者都被认为是乳腺癌的危险因素,而且可加重体毛。

他汀类药物

   两项针对随机对照试验以及随机对照试验联合观察性研究的良好meta分析没有发现他汀类药物可以增加或降低乳腺癌患病风险的证据。

双磷酸盐类药物

   有研究探索了口服和静脉注射双膦酸盐用于治疗高钙血症和骨质疏松症时对乳腺癌预防的潜在作用。最初的观察性研究结果表明,使用此类药物约1-4年的女性的乳腺癌发病率较低。但是由于骨质疏松的女性乳腺癌患病风险低于骨密度正常的女性,因此研究结果存在争议。更多的证据来自于以确诊乳腺癌的女性患者为研究对象的试验;此类药物的使用与新发对侧癌症的减少相关。基于这一背景,进行了两项大型随机安慰剂对照试验。骨折干预试验(FIT)纳入了6,194名患有骨质疏松症的绝经后女性,接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗,结果发现,在第3.8年时,乳腺癌发病率无显著差异,分别为1.8%和1.5%(HR,1.24;CI,0.84-1.83)。每年一次唑来膦酸的健康结局和降低发病率-关键骨折试验(HORIZON-PRT)纳入了7,580名患有骨质疏松症的绝经后女性,静脉注射唑来膦酸或安慰剂,结果表明,在第2.8年时,乳腺癌发病率没有显著差异,分别为0.8%和0.9%(HR,1.15;CI,0.7-1.89)。

夜班

2007年,世界卫生组织的国际癌症研究机构(IARC)将涉及昼夜紊乱的轮班工作归类为可能的致乳腺癌因素。主要证据来源于动物研究。因为当时人类研究的证据有限。2013年,一项针对15个流行病学研究的meta分析表明,有不充分的证据提示既往上夜班的女性罹患乳腺癌的可能性升高。 2016年,英国近期三项前瞻性研究(纳入了近80万名女性)的结果与其他七项前瞻性研究的结果相结合,没有发现提示乳腺癌发病率与夜班之间存在关联的证据。尤其是,即使有不低于20年的夜班工作经历,乳腺癌的发病比率的置信区间也很窄(RR,1.01;95%CI,0.93-1.10)。上述结果排除了乳腺癌发病率与长时间夜班工作之间的中等程度的关联。