HER2阳性乳腺癌的治疗

HER2阳性乳腺癌的治疗

发布于2019-01-16 5905

我们都知道化疗药物不完美。化疗药物最大的问题不是无效,而是副作用太强。化疗药物普遍对癌细胞有很强的杀伤力,但对正常生长的细胞,比如骨髓细胞,消化道表皮干细胞等也有很强杀伤力,因此是杀敌一千,自损八百。

相对化疗药物而言,靶向药物能更好地针对性杀死癌症细胞。它的优势不是杀死癌细胞能力更强,而是杀死癌细胞的时候,尽量不杀死正常细胞。这样有两个大的优势,第一,副作用小,病人生活质量高,第二,能给病人使用更高剂量的药物,杀死更多的癌细胞。

靶向药物在乳腺癌治疗中有着非常重要的价值。但并不是所有乳腺癌患者现在都有对应的靶向药物可以用。而且即使可以用,不同患者对应的靶向药物也是不同的。

前面我们介绍了激素阳性乳腺癌所对应的内分泌治疗和CDK4/6新型靶向药。现在菠萝给大家介绍另一个亚型:HER2阳性乳腺癌,和它对应的HER2靶向治疗。

HER2,中文名叫“人表皮生长因子受体”。HER2阳性乳腺癌,顾名思义,特点就是癌细胞表面过量表达一种叫HER2的蛋白,经常比普通细胞高几十倍,甚至几百倍。这个类型的患者占了乳腺癌整体的大概20%。

诊断HER2乳腺癌靠病理染色分析,下面这个就是典型的HER2阳性乳腺癌。

可以看出,这个肿瘤的激素受体ER和PR都是阴性的(0%表达),而HER2是阳性的,而且还是3+强阳性。对HER2的表达,我们一般分为0,1+,2+,3+几档。0最弱(阴性), 3+最强。

传统上,这类HR-HER+乳腺癌治疗效果不好。一方面,它通常比HR+HER2-的激素受体阳性乳腺癌生长更快,也更容易转移,另一方面,它对化疗响应不佳,很容易耐药。

但随着生物学研究进展,科学家发现了它的一个软肋:HER2阳性的乳腺癌,不仅HER2蛋白表达高,而且生长依赖于HER2这条信号通路。这和激素受体阳性的乳腺癌生长依赖激素一样。

这个特性,就给开发针对HER2的靶向药物提供了思路和机会。

幸运的是,在过去10多年,科学家已经陆续开发出了好几个针对HER2的靶向药,专门用于治疗HER2阳性乳腺癌。其中包括1998年上市的第一代HER2靶向药曲妥珠单抗(商品名:赫赛汀),2012年上市的第二代HER2靶向药帕妥珠单抗(Perjeta)等。

赫赛汀是第一代HER2抗体药物,也是历史上第一个上市的抗癌靶向药物。它就像一个橡皮泥一样,直接结合在癌细胞表面的HER2蛋白上,从而阻断信号通路。

这个药革命性地改变了HER2阳性乳腺癌的治疗方式和效果。

2001年公布的大型临床试验结果显示,在化疗中加入曲妥珠单抗(赫赛汀),可以使更多患者肿瘤缩小,而且响应持续时间更长。更为重要的,是它显著降低了死亡风险,存活时间也更长!

赫赛汀不仅对晚期患者有帮助,后续试验还证明,它对早中期的HER2+乳腺癌效果也很不错,能显著降低复发概率,延长患者寿命。

因此,目前无论是什么分期的乳腺癌,只要是HER2阳性,尤其是强阳性,那赫赛汀都是首先会考虑的标准治疗的一部分。

有三点值得说明一下,第一,赫赛汀只适用于HER2阳性乳腺癌,对大量的HER2阴性乳腺癌不适用。

第二,赫赛汀也是有副作用的,比如对心脏的损伤,原因就是因为心肌细胞也表达HER2蛋白,赫赛汀抑制后可能影响心肌细胞功能,有些患者对此比较敏感。

第三,赫赛汀已经进入了医保,而且它专利已经过期,国外曲妥珠单抗的仿制药已经上市,而国内的仿制药2018也很可能获批。这些都有望大幅降低这个药物的价格。

赫赛汀效果不错,但并不是所有HER阳性患者都能同样获益。对于早期HER2阳性患者而言,约25%会在10年内复发,尤其是淋巴结阳性(淋巴结里发现有癌细胞)或激素受体阴性(不表达ER和PR),会具有更高的复发转移风险。更麻烦的是,一旦复发,很多就变成了晚期,很难再治愈。

为什么呢?

经过研究,发现主要是因为一些患者的癌细胞在HER2信号被抑制后,能启动一个备用信号通路:HER3。

癌细胞也知道“备胎”的重要性。

HER2和HER3蛋白属于表亲,都来自一个蛋白家族,长得很像。

HER2是大哥,HER3是小弟。平时都是HER2自己说了算,控制着癌细胞生长。但当HER2被赫赛汀抑制住的时候,一部分癌细胞就启动了平时不那么重要的HER3,通过它和剩余HER2配合,来维持细胞生长。

这就像一个人平时都靠米饭(HER2)为生,但遇到饥荒没有米饭的时候,麸皮(HER3)也可以填饱肚子,足够让他活下去。

由于赫赛汀特异性很强,专门对抗HER2,对HER3没有作用,因此这些转靠HER3信号的癌细胞就不再响应赫赛汀,出现了耐药。

了解这个原理,科学家意识到,要提高疗效,尽量“饿死”癌细胞,就得同时抑制HER2和HER3。

这就带来了新一代靶向药物帕妥珠单抗,商品名PERJETA。

PERJETA是设计来同时阻止HER2和HER3信号的靶向药物。

在针对HER2阳性乳腺癌患者的临床试验中,当把PERJETA加入化疗+赫赛汀的治疗方案后,治疗效果又上升了一个台阶。

首先,更多病人受益。HER2阳性病人有70%左右响应赫赛汀,加上PERJETA以后,则有80%病人响应。

其次,显著受益患者增加。单用赫赛汀+化疗的时候,有21%是完全响应,也就是肿瘤检测不到了,而加入PERJETA后,这个比例一下子提高到了近40%!

大家可能还发现了,单用PERJETA加化疗效果并不好。PERJETA必须和赫赛汀联合使用效果才好。

最后,也是更重要的,是加入Perjeta后,病人的生存期显著延长,中位生存从40.8个月延长到了56.5个月,增加了16个月左右。

能高质量延长病人寿命,这才是最关键的数据。

最后再讲一个小知识点。

HER2靶向药还有个特点,就是曲妥珠单抗(赫赛汀)也好,帕妥珠单抗(PERJETA)也好,都是注射药物。而前两章讲过的很多药物,包括CDK4/6靶向药都是口服的。

为啥有这个区别的?

因为药物按照化学特性,可以分为两大类:化学药(小分子药)和生物药(大分子药)。

多数我们熟悉的药物,无论是从自然界中分离的,比如青蒿素,青霉素,还是人工合成的,比如CDK4/6靶向药,都是小分子药。小分子药的特点就是个头小,有可能通过消化系统吸收而进入血液起效,因此很多都可以口服,使用方便。

和小分子药对应的是大分子药,也叫生物药。

故名思议,大分子药特点就是大。看下面的图就直观地知道两者体型的区别了。

1982年上市的胰岛素是第一个现代生物药,在随后的30多年间,有上百个新型生物药被批准,其中不少是抗癌药。它们无法口服,需要去医院注射用药,使用相对麻烦。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗都是大分子药。

那为啥还要开发这些药物呢?因为它们也有好处,比如特异性更好,在体内更稳定,起效时间更长,技术壁垒高,不易被仿制等,因而很多公司都非常重视生物药的开发。

这两类药物并没有优劣之分。不管黑猫白猫,抓到老鼠就是好猫。无论小分子,还是大分子,只要效果好,就是患者的福音。

事实上,虽然大家最熟悉,也最常用的HER2 靶向药曲妥珠单抗(赫赛汀),是属于大分子,市面上其实已经有针对HER2 阳性乳腺癌的小分子药物被开发出来,包括进口的拉帕替尼(lapatinib)、来那替尼(neratinib),以及今年刚刚上市,来自恒瑞的国产新药吡咯替尼。它们仨在很多方面比较类似,比如都是口服药,都同时抑制HER2 和EGFR 等重要信号通路。

目前来那替尼还没有进入中国市场,而拉帕替尼和吡咯替尼在国内都可以买到。从临床前的模型以及临床试验数据来看,吡咯替尼比拉帕替尼在某些方面具有一定优势,加之政策扶持本土企业创新,这个药在中国市场应该有光明的前景。

个人认为,目前HER2 阳性乳腺癌患者的一线治疗依然会以赫赛汀为主,因为它的数据最多,医生使用经验也最丰富。但各类新型的大分子靶向药、小分子靶向药也都有自己的价值,不应该被忽略。

对患者而言,选择多一些是好事儿。虽然选起来有点头痛,但总比以前没药可用要强多了。

参考文献:

Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.

来源:菠萝因子