CDK4/6新型靶向药问世,这类乳腺癌有望成为慢性病!

CDK4/6新型靶向药问世,这类乳腺癌有望成为慢性病!

发布于2019-01-08 8209

最近大家都在谈免疫药物,其实靶向药物也取得了很大的进步,预计到2022年,全球销售额最高的前6名抗肿瘤药中,3个是免疫药,3个是靶向药物,平分天下。

其中最热门的靶向药之一,就是CDK4/6抑制剂。

顾名思义,CDK4/6抑制剂是针对CDK4和CDK6两个蛋白的靶向药物。

CDK4/6是对细胞生长非常重要的基因,控制着“细胞周期”。“细胞周期”是指细胞完成分裂,包括DNA复制的整个过程。对于癌细胞来说,经过一个细胞周期,一个坏细胞就变成了俩坏细胞。

研究发现,很多癌细胞非常依赖CDK4/6,就像汽车跑需要发动机一样。如果没有这俩蛋白,这些癌细胞无法正常生长,甚至可能会死亡,因此开发针对它们的靶向药物成为很多药厂的重点项目。

有些公司成功了!

目前已经有三个这类药物上市,Palbociclib(哌柏西利,商品名:爱博新)已经率先在中国上市,而另外两个Ribociclib和Abemaciclib也在欧美上市了。

从生物学和试验数据看,这类药物最终有机会帮助多种肿瘤患者。但目前在临床上数据最多,前景最明朗的,还是针对乳腺癌,准确来说,是激素受体阳性而HER2阴性(HR+HER2-)的乳腺癌。

这类乳腺癌是最常见的一种,占了所有乳腺癌的70%以上。在这些患者中,CDK4/6抑制剂辅助内分泌治疗,展现了比以往更好的疗效。

为啥CDK4/6抑制剂在HR+乳腺癌里效果好呢?

这背后的生物学有点复杂,咱们试试捋一下。

刚才说了,在癌细胞中,CDK4/6就像发动机,推动着细胞生长。但车要跑起来,光有发动机不行,还得有汽油。

如果CDK4/6是发动机,那细胞内的汽油是啥?是一类叫Cyclin的蛋白,其中最重要的是CyclinD。在CyclinD蛋白水平很低的时候,CDK4/6蛋白没啥活性,癌细胞也不会快速分裂。而一旦CDK4/6蛋白结合了CyclinD蛋白,就像发动机有了油,被真正启动,从而推动癌细胞生长。

这和HR+乳腺癌有啥关系呢?

因为HR+乳腺癌特别依赖CDK4/6这个发动机!

上一篇文章讲过,内分泌疗法对HR+乳腺癌效果比较好,其中重要机理之一就是内分泌疗法能降低CyclinD的表达,从而调低CDK4/6活性!

如果有靶向药物直接抑制CDK4/6,就能配合内分泌疗法,形成上下夹击之势(内分泌疗法控制CyclinD,而靶向药物控制CDK4/6),进一步阻断这个信号,从而诱导癌细胞停止生长。

画个图就清楚一些了。

这个理论已经被临床试验所证实了。

比如,在用于一线治疗的时候,和安慰剂相比,哌柏西利配合内分泌药物来曲唑,把患者的无进展生存期从14.5个月提高到了24.8个月,整整增加了10个月以上。

同时,哌柏西利+来曲唑的有效率也更高,疾病控制率超过84%,其中约有55%的患者肿瘤显著缩小。相比而言,对照组的疾病控制率是71%,肿瘤缩小比例是44%。

另一个重要发现,是通过分析,研究者发现CDK4/6抑制剂对这类乳腺癌是广泛有效的。

无论患者身体状况如何,无论年龄如何,无论以前是否接受过化疗,在使用来曲唑治疗的时候加入哌柏西利都能有所帮助。

CDK4/6抑制剂用于二线治疗也有效果。

虽然HR+乳腺癌患者对一线内分泌治疗响应不错,但一段时间以后可能出现耐药。这些耐药的癌细胞经常是因为找到了别的途径,包括新的基因突变,来绕过药物的抑制作用。

这时候就需要换二线治疗了。

最常用的二线治疗药物之一是氟维司群,一种作用机理相对特别的内分泌药物。一部分患者会响应这个药物,但整体效果依然不够理想,患者中位无进展生存期通常不到4个月。

咋办呢?

研究发现,很多耐药的乳腺癌细胞依然依赖CDK4/6!于是很自然的,科学家开始尝试把CDK4/6抑制剂加入二线治疗。

确实有进步。

在三期大型双盲临床试验中,和对照组(安慰剂+氟维司群)相比,哌柏西利+氟维司群把患者的无进展生存期从3.8个月提高到了9.2个月,翻了超过一倍。

疾病控制率哌柏西利+氟维司群是34%,对照组是19%。

当然,这数据看起来没有一线治疗的时候漂亮,因为我们对付的是已经对很多药物耐药的患者。这时的癌细胞已经进化,非常难搞。

和一线治疗情况类似,这种情况下哌柏西利依然是广泛有效的。无论患者年龄如何,无论癌细胞转移到哪里,无论以前是否接受过化疗,无论以前使用过多少药物,在使用氟维司群的时候加入哌柏西利都能有所帮助。

所以,无论是用于一线还是二线治疗, CDK4/6抑制剂的价值都被大规模临床试验所验证,毫无疑问会改变HR+乳腺癌患者的标准治疗方案。

当然,CDK4/6抑制剂也是有副作用的。比如可能降低白细胞数量,还有可能出现乏力,腹泻等。但这些副作用通常并不特别严重,而且是可逆的。发现问题后,及时减少药物剂量或暂时停药,就可以恢复正常。

任何抗癌治疗都是风险和受益的平衡。目前数据显示,HR+乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂,是利大于弊的。

哌柏西利联合来曲唑 VS安慰剂联合来曲唑

但CDK4/6抑制剂的未来舞台可不只是乳腺癌。

从生物学上讲,很多其它癌细胞的生长也都离不开CDK4/6。目前很多临床试验正在测试CDK4/6抑制剂在其它肿瘤类型里的效果。有些已经开始看到积极结果,包括脂肪肉瘤(尤其是CDK4基因扩增亚型),套细胞淋巴瘤(尤其是CCND1基因易位亚型),非小细胞肺癌(尤其是KRAS突变亚型)等。

目前的难点,在于药物对不同患者的效果差异特别大。比如,在脂肪肉瘤试验中,多数患者并不响应,但有一位患者的肿瘤却完全消失了!

下一步的研究重点,就是如何寻找生物标记物,来预测靶向药对哪些患者效果最好。

新药层出不穷,一定会有越来越多癌症被变成慢性病。

致敬生命!

参考文献:

1.Palbociclib and Letrozole in AdvancedBreast Cancer. N Engl J Med 2016; 375:1925-1936

2.Palbociclib in Hormone-Receptor–PositiveAdvanced Breast Cancer. N Engl J Med 2015; 373:209-219.

3.Progression-Free Survival Among PatientsWith Well-Differentiated or Dedifferentiated Liposarcoma Treated With CDK4Inhibitor Palbociclib. AMA Oncol. 2016;2(7):937-940.

来源:菠萝因子